La investigación en química ha llegado a un punto de tal avance que la química moderna ya no solo busca nuevas formas de llegar a nuevos compuestos, sino también maneras de llegar a ellos de forma eficiente, rápida y medioambientalmente más responsable.
En 2022, la Real Academia Sueca de Ciencia le otorgó el Premio Nobel de Química a Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal y K. Barry Sharpless por el desarrollo de un nuevo tipo de química o, en palabras de uno de sus autores, de una “filosofía química”. Se trata de la Química Click y de su aplicación a la biología: la Química Bioortogonal.
La evolución de la química convencional
Karl Barry Sharpless describió por primera vez la Química Click como “un conjunto de reacciones que son amplias en espectro, con alto rendimiento (…) y que resultan en muy pocos o ningún subproducto”. Dicho en otras palabras, la Química Click consiste en la unión de una forma eficiente, rápida, específica y selectiva de moléculas para dar lugar a otras más complejas.
Pero ¿qué quiere decir esto y en qué se diferencia del trabajo en química convencional que se ha hecho hasta la fecha? ¿Qué aspectos se podrían mejorar en la química convencional como para considerarla un tipo nuevo de química?
La química es la ciencia que estudia las propiedades, estructuras y reacciones de los compuestos y elementos químicos. Entendemos como química convencional, en contraposición con la Química Click, el uso de reacciones que no necesariamente cumplen con unos estándares de eficiencia y selectividad, sino que son más permisivas.
Revisando algunas asignaturas pendientes de la química convencional podemos llegar a visualizar el impacto que ha tenido la Química Click:
Reacciones amplias en espectro:
En la investigación química se buscan formas de conseguir nuevas moléculas. Esto es un proceso complejo que se consigue ideando formas de juntar distintas partes de los productos de partida de una forma eficiente. Muchas veces, llegar a una molécula final es un proceso que implica numerosas etapas de síntesis. Esto quiere decir que tenemos que ir haciendo combinaciones de moléculas para llegar a un compuesto final.
El proceso de llegar a distintos productos finales utilizando partes de moléculas es altamente complejo y requiere de mucha investigación, conocimiento y, por supuesto, creatividad. Por este motivo, conseguir un set de reacciones que permitan conseguir distintos compuestos finales de forma sencilla y versátil es algo muy valorado.
La química tradicional, generalmente, implica el empleo de una serie de reacciones consecutivas. La tendencia de la Química Click consiste en encontrar una serie de reacciones que permitan llegar a los mismos compuestos finales con menos pasos de síntesis. Imagen: autoría propia. Hecho con ChemDraw 20.0.
Reacciones de alto rendimiento:
Otro de los retos de la química convencional son los rendimientos de reacción. Y es que, cuando ocurre una reacción química, la cantidad de producto obtenida es, casi siempre, menor de la esperada.
Si una reacción tiene un rendimiento alto, esta implicará un mayor aprovechamiento de los reactivos utilizados, ya que, partiendo de las mismas cantidades, se obtendrá más producto. Por este motivo, siempre se tiende a optimizar al máximo los protocolos experimentales para poder obtener rendimientos más altos.
Los motivos por los que una reacción tiene un rendimiento bajo pueden ser muy variados y, a menudo, encontrar la causa puede llegar a suponer un reto altamente complejo. Por ello, es necesario encontrar reacciones que carezcan de esta problemática.
Reacciones que resultan en pocos o ningún subproducto
Otro de los puntos que resalta Sharpless como mejora que supone la Química Click frente a la convencional es la existencia de pocos o ningún subproducto de reacción.
En una reacción química convencional, teóricamente, dos compuestos se unen y dan como resultado otro compuesto distinto. Sin embargo, en la práctica esto no siempre es tan sencillo. En las reacciones químicas existen una serie de subproductos de reacción que hacen necesarias sucesivas etapas de purificación para aislar el compuesto que realmente queremos. No obstante, tanto en las propias reacciones como en las sucesivas etapas de purificación, se utilizan habitualmente disolventes o materiales tóxicos difíciles de eliminar. Además, este problema crece aún más cuando consideramos no solamente una reacción, sino una ruta química completa, que puede contar con un gran número de pasos sintéticos.
Por este motivo, las reacciones que resultan en pocos subproductos y permiten llegar a los compuestos finales sin muchas etapas de purificación son muy valoradas en investigación e industria química.
La química que imita a la naturaleza
Con todas las limitaciones que nos encontramos en la química sintética surge una cuestión inevitable: ¿cómo es posible que en la naturaleza ocurran reacciones químicas que lleven a productos tan complejos, espontáneamente y de manera simple y eficaz? Un ejemplo muy representativo de esto lo encontramos en la bioquímica: toda la variedad de proteínas está sintetizada con combinaciones distintas de unos 20 aminoácidos naturales, los cuales son sus unidades estructurales.
La visión de la naturaleza como fuente de inspiración y conocimiento para desarrollar nuevas formas de llegar a nuevas moléculas fue lo que sentó las bases de la Química Click. Pero llegados a este punto ¿qué es la Química Click y de dónde viene esta denominación?
El “Click” de la Química
El término “Click” en la Química Click hace referencia al sonido que escuchamos cuando abrochamos dos partes del cinturón con el que rodeamos una maleta o al unir dos bloques de Lego. Son dos piezas que encajan a la perfección. No importa qué tengamos a ambos lados del cinturón, porque mientras tengan el final correcto, se podrán unir perfectamente.
Si de dos moléculas que queremos unir tenemos las piezas adecuadas (en este caso, serán los “grupos funcionales”), podremos unirlas de una forma robusta y eficiente, como cuando el cinturón hace “Click”. De esta manera, podemos conectar dos fragmentos moleculares sin que se forme ningún subproducto.
Una vuelta de tuerca a la química tradicional
La reacción más representativa de la Química Click fue presentada por Meldal y Sharpless de forma independiente en 2002, hito que les valió el premio Nobel. Esta consiste en la cicloadición de azidas a alquinos catalizada por cobre, una reacción robusta que ha permitido simplificar notablemente la síntesis de muchos productos químicos, entre los que se encuentran algunos fármacos y biomoléculas de interés industrial.
Pero Sharpless y Meldal no fueron los primeros en llegar a este tipo de compuestos, sino que fueron los encargados de darle la vuelta de tuerca necesaria para convertir una reacción con poca eficiencia y medioambientalmente cuestionable en una reacción eficiente y verde.
La cicloadición de azidas a alquinos fue una reacción presentada por Huisgen en el año 1960. En ella, dos grupos funcionales lineales se unen formando un ciclo: las azidas, que son uniones de tres átomos de nitrógeno, y los alquinos, que son dos átomos de carbono unidos con tres enlaces entre sí. Es una reacción muy interesante porque el tipo de ciclo que se forma, denominado triazol, está muy presente en la naturaleza y en muchas moléculas orgánicas de interés biológico, entre las que se encuentran algunos fármacos como antipsicóticos, antivirales o antifúngicos, entre otros.
Algunos de los fármacos utilizados en clínica que contienen en su estructura un triazol. Imagen: autoría propia. Hecho con ChemDraw 20.0.
Sin embargo, se trata de una reacción que presenta muchos problemas de los que hemos visto anteriormente, porque da lugar a una serie de subproductos de reacción que hay que separar del producto final deseado y, al mismo tiempo, porque para hacerla (y también para separar el producto final de los demás subproductos) es imprescindible el uso de métodos contaminantes.
Por todos estos motivos, cuando en 2002 se publicó el artículo de Meldal en el que demostraban que, añadiendo un catalizador de cobre, se conseguía llegar al producto final sin mayores subproductos, supuso un gran impacto en el mundo de la química sintética.
Cicloadición de azidas a alquinos catalizada por cobre. Una azida (azul) y un alquino (verde) se unen en un ciclo llamado triazol en una reacción catalizada por cobre. Imagen: autoría propia. Hecho con ChemDraw 20.0.
Poco después, Sharpless consiguió algo más: publicó un artículo demostrando haber encontrado las condiciones de reacción adecuadas para poder sustituir los disolventes orgánicos tóxicos por, simple y llanamente, agua.
En la Química Click las moléculas que toman parte en la reacción se unen como las dos partes de un cinturón. Simboliza una reacción sencilla, sin subproductos. Imagen: autoría propia. Hecho con ChemDraw 20.0.
Gracias a estos investigadores, no solo se pasaba de una reacción que empleaba disolventes orgánicos difíciles de eliminar a algo tan sencillo como el agua, sino que los productos finales se conseguían de manera eficiente simplemente filtrándolos.
Aplicaciones de la Química Click en biomedicina: la química que ilumina a las células
Las aplicaciones de la Química Click, desde la primera publicación de la cicloadición de azidas y alquinos catalizada por cobre, crearon tal interés que la comunidad bioquímica empezó a teorizar sobre las posibles aplicaciones de esta química en entornos biológicos. Este interés surgía por distintos motivos.
En primer lugar, las azidas y los alquinos son grupos funcionales que, de manera natural, no están presentes en las células y, por lo tanto, realizar estas reacciones en el entorno celular no debería entorpecer su metabolismo. En segundo lugar, como en esta química, en principio, no importa qué este fusionado a las azidas y alquinos siempre que estos estén presentes, pueden incorporarse etiquetas fluorescentes para marcar determinadas partes de las biomoléculas.
Sin embargo, en este tipo de reacciones había un problema: el cobre es altamente tóxico para los sistemas biológicos y había que encontrar alguna forma de eliminarlo. Esto supuso un gran quebradero de cabeza, ya que había sido precisamente la catálisis por cobre la que había permitido aumentar la eficiencia de estas reacciones.
Evitando el uso de cobre
Durante la primera década de los años 2000, Carolyn R. Bertozzi, la otra laureada, consiguió sortear este problema. Bertozzi, tan solo la octava mujer en recibir el Nobel de Química, trabajaba estudiando la estructura y función de los azúcares en la membrana celular. En concreto, estaba interesada en conocer los mecanismos mediante los cuales las células cancerígenas incorporan determinados azúcares en su membrana celular para engañar al sistema inmune. Para estudiar esto, necesitaba algún mecanismo que le permitiera marcar estos azúcares (desde su formación hasta su incorporación en la membrana celular) sin interferir en su metabolismo.
Bertozzi se interesó, entonces, por la Química Click y descubrió que se podía evitar el cobre sin perder demasiada eficiencia introduciendo uno de los dos grupos funcionales, el alquino, en un ciclo de ocho átomos de carbono, un ciclooctano.
Carolyn Bertozzi incorporó el alquino en una molécula cíclica (ciclooctino, un ciclo de ocho carbonos que incorpora un triple enlace, en verde) para evitar el uso del cobre, el cual es tóxico para las células. Imagen: autoría propia. Hecho con ChemDraw 20.0
De esta forma, Bertozzi introdujo lo que denominó Química Bioortogonal, es decir, una serie de reacciones químicas que pueden ocurrir en los organismos vivos de manera fisiológica sin que interfieran ni que se vean perjudicadas por los procesos que ocurren en ellos.
Aplicaciones de la Química Bioortogonal: cómo marcar biomoléculas
La aplicación más directa de este tipo de química en la investigación es el marcaje de biomoléculas en el entorno celular. La estrategia de marcaje consiste en introducir en la célula una unidad estructural sintética de la biomolécula que se quiere estudiar. Por ejemplo, aminoácidos para estudiar proteínas; azúcares sencillos para estudiar otros azúcares complejos o nucleósidos para estudiar el ADN. En esta unidad estructural, se puede introducir uno de los grupos que ya hemos visto anteriormente, por ejemplo, una azida. La biomolécula se genera dentro de la célula con normalidad incorporando esta unidad estructural análoga en su propia estructura. Tendremos entonces proteínas, azúcares complejos o moléculas de ADN con grupos azida que, si recordamos, no están presentes de forma natural.
A continuación, utilizamos alquinos cíclicos en los que incorporamos un grupo fluorescente. Cuando estos entran en contacto con la azida se produce la reacción Click, a partir de la cual tendremos una biomolécula marcada que podremos ver al excitarla con luz a una determinada longitud de onda. De esta forma, podemos cuantificarlas, conocer su localización, su metabolismo, etc.
Esta aplicación trasciende el estudio en las propias células y ha podido aplicarse incluso en animales de experimentación vivos como ratones o peces cebra, permitiendo ver cómo se comportan determinadas biomoléculas en un ambiente real.
Uso de la Química Bioortogonal para marcar biomoléculas. La biomolécula a la que se le ha incorporado un grupo azida en una de sus unidades estructurales se hace reaccionar con el ciclooctino que incorpora un marcador fluorescente. Al excitar esta molécula con luz a una determinada longitud de onda, emitirá una fluorescencia que podremos detectar. Imagen: autoría propia. Hecho con ChemDraw 20.0.
Más allá de la investigación: uso en clínica
La cicloadición de azidas a alquinos de la que hemos hablado hasta ahora es solamente una de las reacciones que se pueden utilizar en la Química Bioortogonal. A partir de la investigación de Bertozzi, este campo ha ido creciendo y, con él, las aplicaciones de este tipo de química.
Las reacciones de la Química Bioortogonal no solamente implican la unión de grupos funcionales, sino que también pueden ser de escisión. Estas reacciones de escisión en las que, dadas las condiciones adecuadas en un ambiente celular una molécula se rompe, han permitido dar una nueva aplicación de indudable importancia a la Química Bioortogonal: su uso en clínica.
En octubre de 2020 comenzó el primer ensayo clínico de la historia en pacientes humanos para un tratamiento basado en la Química Bioortogonal.
Shasqi, una empresa del sector biotecnológico de base en California (y que cuenta como asesora científica con la propia Bertozzi) desarrolló una estrategia de tratamiento del cáncer basada en la Química Bioortogonal. Para ello, utilizaron un conocido fármaco anticancerígeno, la doxorrubicina, que está indicada para muchos tipos de cáncer pero que tiene un uso limitado debido a su toxicidad en el resto de las células del cuerpo.
La estrategia terapéutica de este ensayo se basaba en lo siguiente: en primer lugar, se inyectaba un hidrogel en el tumor. A partir de aquí se les daba a los pacientes un análogo de la doxorrubicina con modificaciones químicas que hacían que solamente pudiera tener su acción farmacológica en contacto con el hidrogel presente en la zona del tumor. Esto se conseguía introduciendo en el hidrogel unos componentes de reacción que, en contacto con las modificaciones químicas presentes en la doxorrubicina alterada, rompían los enlaces que inhibían su funcionamiento.
Los resultados de este estudio tan prometedor los tendremos, según estiman sus autores, en julio de 2026.
Conclusiones
El desarrollo de la Química Click ha implicado un cambio paradigmático en la manera de pensar en la investigación química. Ahora, no solamente se desarrollan estrategias o reacciones nuevas para llegar a los productos finales, sino que se busca eficiencia y reacciones medioambientalmente respetuosas.
Además, Carolyn Bertozzi es un muy buen ejemplo de cómo la mentalidad en la investigación académica ha avanzado. Lejos quedan los tiempos en los que la finalidad de la investigación era la generación masiva de conocimiento. Hemos llegado a una época en la que el foco está en la aplicación práctica de este conocimiento a favor de la sociedad y sus individuos.
No es imprudente decir que este ensayo clínico puede ser tan solo el primero de muchos otros que se basen en esta nueva química, de hecho, ya se están buscando alternativas para los tumores a los que físicamente no se puede acceder para introducir el hidrogel. No obstante, indudablemente, esta forma de hacer ciencia y aplicar el conocimiento científico con originalidad nos llevará a conseguir nuevos y mejores tratamientos y a una mejora de la calidad de vida.
Este artículo ha sido redactado por el equipo de Microbacterium.es de forma exclusiva para Foro Química y Sociedad. Artículo redactado por Alba Salgado Roo y editado por Silvia Frías.
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Bibliografía
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Kolb, H. C., & Sharpless, K. B. (2003). The growing impact of click chemistry on drug discovery. Drug discovery today, 8(24), 1128-1137.
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Shasqi (2020). Shasqi Announces Click Chemistry Breakthrough with First-Ever Human Application in Launch of Clinical Program. Recuperado 27 de diciembre de 2022, de https://www.shasqi.com/press/2020/10/14/shasqi-announces-click-chemistry-breakthrough-with-first-ever-human-application-in-launch-of-clinical-program.html
